Chai Discovery Team представляет Chai-2: ИИ-модель с 16% коэффициентом успеха в дизайне новых антител
Команда Chai Discovery представила Chai-2 — мультидисциплинарную ИИ-модель, которая позволяет проектировать новые антитела с нуля, достигнув коэффициента успеха в 16% на 52 новых мишенях. Это значительно превышает показатели предыдущих методов более чем в 100 раз и позволяет получать валидированные соединения менее чем за две недели, исключая необходимость в масштабном скрининге.
Обзор Chai-2
Chai-2 представляет собой значительный шаг вперед в области вычислительного открытия лекарств. Эта платформа ИИ способна проектировать функциональные связывающие молекулы в одном эксперименте, что позволяет избежать традиционных методов высокопроизводительного скрининга. Система обеспечивает надежный дизайн связывающих молекул, что открывает новые горизонты для исследователей в области молекулярной биологии.
Тестирование и производительность
Chai-2 была протестирована на 52 новых мишенях, для которых не существовало известных антител или нанободи. Несмотря на сложность задачи, система достигла 16% экспериментального коэффициента успеха, обнаружив связывающие молекулы для 50% протестированных мишеней всего за две недели от момента вычислительного дизайна до валидации в лаборатории. Это достижение обозначает переход от вероятностного скрининга к детерминированному генерированию в инженерии молекул.
Ключевые особенности Chai-2
- Не требуется целевая настройка
- Возможность проектирования с учетом эпитопов
- Генерация терапевтически актуальных форматов (минибелки, scFv, VHH)
- Поддержка дизайна с перекрестной реакцией между видами (например, человек и макака)
Этот подход позволяет исследователям проектировать 20 антител или нанободи на каждую мишень и полностью исключает необходимость в высокопроизводительном скрининге.
Сравнительный анализ различных белковых мишеней
В ходе строгих лабораторных испытаний Chai-2 была применена к мишеням, не имеющим последовательной или структурной схожести с известными антителами. Результаты показали:
- Средний коэффициент успеха 15.5% для всех форматов
- 20.0% для VHH, 13.7% для scFv
- Успешные связывающие молекулы для 26 из 52 мишеней
Особенно примечательно, что Chai-2 смогла получить связывающие молекулы для сложных мишеней, таких как TNFα, которые ранее были труднодоступны для дизайна в silico. Многие связывающие молекулы показали пикомольные до низко-наномольных констант диссоциации (KD), что свидетельствует о высоком уровне взаимодействия.
Новизна, разнообразие и специфичность
Выходные данные Chai-2 являются структурно и последовательно отличными от известных антител. Анализ показал:
- Ни один из сгенерированных дизайнов не имел <2Å RMSD от известных структур
- Все последовательности CDR имели >10 расстояний редактирования от ближайшего известного антитела
- Связывающие молекулы распределялись по нескольким структурным кластерам на каждую мишень, что намекает на конформационное разнообразие
Дополнительные оценки подтвердили низкую способность к связыванию с непредназначенными мишенями и сопоставимые профили полиреактивности с клиническими антителами, такими как Трастузумаб и Иксекизумаб.
Гибкость и настройка дизайна
Помимо генерации связывающих молекул общего назначения, Chai-2 демонстрирует способность:
- Целиться на несколько эпитопов на одном белке
- Создавать связывающие молекулы для различных форматов антител (например, scFv, VHH)
- Генерировать антитела с перекрестной реакцией между видами в одном запросе
В одном из примеров перекрестной реактивности антитело, спроектированное с помощью Chai-2, достигло наномольных KD против человеческого и макак варианта белка, что демонстрирует его полезность для предклинических исследований и разработки терапий.
Последствия для открытия лекарств
Chai-2 значительно сокращает традиционное время открытия биопрепаратов с месяцев до недель, предоставляя экспериментально валидированные лиды за один цикл. Его высокая степень успеха, новизна дизайна и модульный подход означают кардинальные изменения в рабочих процессах открытия терапий.
Фреймворк может быть расширен за пределы антител на минибелки, макроциклы, ферменты и потенциально небольшие молекулы, открывая путь для парадигм дизайна с вычислительным приоритетом. Будущие направления включают расширение на биспецифические антитела, ADC и изучение оптимизации биофизических свойств (например, вязкость, агрегация).
С развитием области ИИ в молекулярном дизайне Chai-2 устанавливает новую планку для достижимого в реальных условиях открытия лекарств.
Не забудьте ознакомиться с техническим отчетом. Все заслуги за это исследование принадлежат исследователям этого проекта. Также приглашаем вас следить за нами в Twitter, YouTube и Spotify, и не забудьте присоединиться к нашему сообществу ML на SubReddit с более чем 100 тыс. участников и подписаться на нашу рассылку.
